秋水仙碱的药物相互作用，您知道吗？

        12月30日，国家药品监督管理局发布了关于修订秋水仙碱片说明书的公告，其中“药物相互作用”新增加了若干可能与秋水仙碱存在相互作用的药物。

新增主要药物相互作用详见下表：

表1 秋水仙碱与CYP3A4抑制剂或P-gp抑制剂合并使用
 

*葡萄柚汁因为品牌、浓度、饮用量等不同，对CYP3A4的影响差异较大。

        初看时，界小药也比较讶异，平时在临床工作时没有注意，原来秋水仙碱与这么多种类药物都存在潜在相互作用。

        Micromedex 数据库中也列举了一长串可能与秋水仙碱存在相互作用的药物，且一些是禁止联用的。

图来源Micromedex数据库

        下面界小药与各位一起梳理一下与秋水仙碱存在潜在相互作用的临床常用药物。

1.秋水仙碱+CYP3A4抑制剂，增加秋水仙碱的血药浓度

        秋水仙碱是CYP3A4代谢酶的底物，当两者联用时可能会导致秋水仙碱的代谢受到抑制，从而导致秋水仙碱在体内的蓄积中毒。

        当秋水仙碱与CYP3A4中等抑制剂一起使用时，可以减少秋水仙碱的日剂量或者给药频次，并密切监测秋水仙碱相关毒性的发生。对于肾功能和/或肝功能受损的患者更要格外小心。

       当秋水仙碱与CYP3A4强抑制剂一起使用时：

       对于肝肾功能正常的患者，可根据指导减少秋水仙碱剂量。对于肾功能或肝功能受损患者，则不建议两者同时使用。

2.秋水仙碱+P-gp抑制剂，增加秋水仙碱中毒的风险

       秋水仙碱除了是CYP3A4代谢酶的底物，还是p-糖蛋白（P-gp）的底物，当两者联用时可能会增加秋水仙碱的血药浓度，也可能增加在某些组织（如大脑）中的分布，从而增加秋水仙碱中毒的风险。

        应避免同时使用秋水仙碱和P-gp抑制剂，因为可能发生严重的或危及生命的毒性反应。

        对于肝肾功能正常的患者，如果需要联合使用秋水仙碱和P-gp抑制剂，可以通过减少日剂量或减少给药频次来调整秋水仙碱的剂量，并密切监测其毒性。

        对于肾功能或肝功能受损的患者，不建议同时使用秋水仙碱和P-gp抑制剂。

       秋水仙碱与克拉霉素（一种CYP3A4和P-gp双重抑制剂）共同使用时的毒性已被报道。有学者对临床住院期相同的116例采用克拉霉素和秋水仙碱治疗的患者进行了回顾性研究，结果显示，同时服用这两种药物的患者死亡率为10.2% ，依次给药的患者死亡率为3.6%。

       多变量分析显示，同时服用这两种药物可使用患者的死亡风险增加1.16倍；对于基线存在肾功能障碍的患者，这种死亡风险增加的更显著，可达22倍。

        因此，研究者认为克拉霉素可增加秋水仙碱致死的风险，尤其是对肾功能不全患者，建议这2 种药物不要同时服用。

3.秋水仙碱+他汀或贝特类降脂药，增加肌肉损伤不良反应发生风险

        秋水仙碱可增加血清中HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物）的浓度，从而增强他汀类药物的肌病（横纹肌溶解）的发生风险。

       通过检索文献，发现有不少案例报告了患者在同时使用秋水仙碱和他汀类药物使用出现肌毒性，涉及辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀及瑞舒伐他汀，肌肉不良事件包括虚弱、肌病甚至是致命横纹肌溶解等。多数病例以肌无力为首发症状，出现在联合用药开始后的2-3周（但最长可达数月）。

        秋水仙碱和他汀类药物相互作用的确切机制尚不清楚，但可能与以下机制相关：

       有报道分析可能为其毒性作用直接引起肌肉受损，进而坏死引起横纹肌溶解。

       秋水仙碱和许多他汀类药物（洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀）都被CYP3A4代谢，体外实验表明秋水仙碱可能在一定程度上抑制CYP3A4。对于某些他汀类药物，秋水仙碱可能会增加其浓度，从而进一步增加肌肉毒性的风险。

       秋水仙碱可能通过抑制有机阴离子转运而影响某些他汀类药物的排泄，这一作用已在体外被普伐他汀证实。该途径也会导致他汀类药物浓度的增加和毒性风险的增加。

       此外，注意同时使用秋水仙碱和贝特类降脂药（如非诺贝特，吉非贝齐）也会增加患者肌病的风险，包括横纹肌溶解，特别是在老年人和肾功能不全的患者。

       因此，如果有必要同时使用两类药物，应监测患者肌病或横纹肌溶解的体征和症状（深色尿液和/或肌肉疼痛、压痛或无力），特别是在治疗开始时。如果确诊或怀疑有肌病，立即停止使用秋水仙碱。

参考文献：
[1]国家药监局关于修订秋水仙碱片说明书的公告（2020年第149号）.
[2]Atmaca H, Sayarlioglu H, Kulah E et al: Rhabdomyolysis associated with gemfibrozil-colchicine therapy. Ann Pharmacother, 2002; 36(11):1719-1721.
[3]Product Information: COLCRYS(TM) oral tablets, colchicine oral tablets. Mutual Pharmaceutical Company, Philadelphia, PA, Jul, 2009.
[4]Product Information: GLOPERBA(R) oral solution, colchicine oral solution. Romeg Therapeutics LLC (per FDA), Woburn, MA, Jan, 2019.
[5]吴小林.克拉霉素与秋水仙碱的相互作用[J].国外医药(抗生素分册),2006(01):47.
[6]陈焕蕾,赵校妍,董杨,王振华.瑞舒伐他汀钙片联合秋水仙碱片致横纹肌溶解症1例[J].中国药物警戒,2018,15(09):574+576.
[7]Justiniano M, Dold S, Espinoza LR. Rapid onset of muscle weakness (rhabdomyolysis) associated with the combined use of simvastatin and colchicine. J Clin Rheumatol. 2007;13:266-268.
[8]Francis L, Bonilla E, Soforo E, et al. Fatal toxic myopathy attributed to propofol, methylprednisolone, and cyclosporine after prior exposure to colchicine and simvastatin. Clin Rheumatol. 2008;27:129-131.
[9]Baker SK, Goodwin S, Sur M, et al. Cytoskeletal myotoxicity from simvastatin and colchicine. Muscle Nerve. 2004;30:799-802.
[10]Hsu WC, Chen WH, Chang MT, et al. Colchicine-induced acute myopathy in a patient with concomitant use of simvastatin. Clin Neuropharmacol. 2002;25:266-268.
[11]Tufan A, Dede DS, Cavus S, et al. Rhabdomyolysis in a patient treated with colchicine and atorvastatin. Ann Pharmacother. 2006;40:1466-1469.
[12]Phanish MK, Krishnamurthy S, Bloodworth LL. Colchicine-induced rhabdomyolysis. Am J Med. 2003;114:166-167.
[13]Atasoyu EM, Evrenkaya TR, Solmazgul E. Possible colchicine rhabdomyolysis in a fluvastatin-treated patient. Ann Pharmacother. 2005;39:1368-1369.
[14]Torgovnick J, Sethi N, Arsura E. Colchicine and HMG Co-A reductase inhibitors induced myopathy-a case report. Neurotoxicology. 2006;27:1126-1127. [PubMed 17049607].
[15]Alayli G, Cengiz K, Canturk F, et al. Acute myopathy in a patient with concomitant use of pravastatin and colchicine. Ann Pharmacother. 2005;39:1358-1361.
[16]Melli G, Chaudhry V, Cornblath DR. Rhabdomyolysis: An evaluation of 475 hospitalized patients. Medicine (Baltimore). 2005;84:377-385.
[17]Tateishi T, Soucek P, Caraco Y, et al. Colchicine biotransformation by human liver microsomes. Identification of CYP3A4 as the major isoform responsible for colchicine demethylation. Biochem Pharmacol. 1997;53:111-116.
[18]Dvorak Z, Modriansky M, Pichard-Garcia L, et al. Colchicine down-regulates cytochrome P450 2B6, 2C8, 2C9, and 3A4 in human hepatocytes by affecting their glucocorticoid receptor-mediated regulation. Mol Pharmacol. 2003;64:160-169.
[19]Takikawa H, Sano N, Akimoto K, et al. Effects of colchicine and phenothiazine on biliary excretion of organic anions in rats. J Gastroenterol Hepatol. 1998;13:427-432.

本文首发：医学界临床药学频道